La trascendencia de la cruz alcanza al mundo entero. La atribución a la reliquia de diversos acontecimientos milagrosos extendió su fama por todo el orbe. Ya desde sus inicios templarios hubo devoción por la Cruz, pero fue desde la conquista de Granada cuando aquella se propagó. A ello contribuyó el dominio español en Europa y América, especialmente durante los reinados de los Reyes Católicos, Carlos V y Felipe II, lugares adonde frailes, misioneros, soldados o adelantados llevan esta devoción, su historia y reproducciones de la Cruz. Así, el área de expansión de reconocimiento de la Cruz creció muy rápido en el mundo cristiano.

Los Carmelitas (con Santa Teresa y San Juan de la Cruz a la cabeza), así como los Jerónimos, los Claretianos, los Franciscanos y los Jesuitas, fundaron conventos en Caravaca. Llegan a la localidad familias nobiliarias; se formalizan jubileos a los visitantes de la capilla donde se encontraba la reliquia hasta la construcción del Santuario; y la cantidad de fiestas en su honor aumentan.

Las bulas y las indulgencias concedidas por los Papas crean también un efecto llamada en este sentido, que hace que la fama de la Cruz y su Santuario ganen popularidad.